Azacitidin und Venetoclax bei zuvor unbehandelter AML
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Akute myeloische Leukämie
Azacitidin und Venetoclax bei zuvor unbehandelter AML ten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) ist deutlich ungünstiger als die jüngerer Patienten. Die Zahl von kompletten Remissionen ist niedrig und die Langzeitremissionen liegen unter 10 %. Gründe dafür sind unter anderem, dass die AML bei älteren Menschen oft aus myelodysplastischen Syndromen (MDS) hervorgeht, die sich durch zytogenetische und molekulare Charakteristika auszeichnen, die zur Resistenz gegenüber zytotoxischen Medikamenten führen. Da auch häufig der Allgemeinzustand keine Polychemotherapie zulässt, wurden in der Vergangenheit zunehmend hypomethylierende Substanzen, wie zum Beispiel Azacitidin und Decitabin, eingesetzt. Diese führen zwar zu weniger Toxizität, aber auch nur zu Raten an Komplettremissionen in der Größenordnung um 30 %; zudem ist das Therapieansprechen von kurzer Dauer und das Überleben beträgt weniger als ein Jahr. In neueren Untersuchungen konnte nachgewiesen werden, dass in AML-Blasten die Expression des Proteins BCL2 („B-Cell-Lymphoma 2“) deutlich erhöht ist und dies sowohl mit einem schlechteren Ansprechen auf Chemotherapeutika als auch mit einem geringeren Überleben der AML-Patienten einhergeht. Der BCL2-Inhibitor Venetoclax zeigte bei AML-Patienten allerdings nur mäßige Aktivität. In präklinischen Untersuchungen in AML-Zelllinien führte Venetoclax kombiniert mit Azacitidin jedoch zum Zelltod; und in einer früheren Phase-Ib-Studie konnten auch bei AML-Patienten, für die eine Chemotherapie nicht infrage kam, mit dieser Kombinationstherapie positive Ergebnisse mit Komplettremissionen und einem deutlich längeren medianem Überleben erzielt werden [1, 2]. Im Rahmen einer multizentrischen Phase-III-Studie, auch mit deutscher Beteiligung, ging man daher dieser Therapiemodalität weiter nach [3].
Patienten und Methodik: In die Studie aufgenommen wurden
bislang unbehandelte Patienten mit nachgewiesener Diagnose einer AML, für die eine Standardinduktionschemotherapie nicht infrage kam – entweder wegen Komorbiditäten oder aufgrund eines Alters von > 75 Jahren oder infiolge beider Bedingungen. Die Patienten wurden in zwei Therapiearmen randomisiert: ▶ Kombinierte Behandlung mit Azacitidin plus Venetoclax (Azacitidin/Venetoclax) ▶ Behandlung mit Azacitidin plus Placebo (Azacitidin/ DiNardo CD et al. Azacitidine Placebo) and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2020; 383(7):617-29
Allen Patienten erhielten eine Azacitidin in Standarddosierung (75 mg/m² Körperoberfläche [KOF] s. c. an den Tagen 1–7 bei einer Zyklus-
Wahrscheinlichkeit für Gesamtüberleben
Hintergrund und Fragestellung: Die Prognose älterer Patien-
1,0
Hazard Ratio 0,66 95%-Konfidenzintervall 0,52–0,85; p < 0,001
0,9 0,8 0,7
Azacitidin/Venetoclax
0,6 0,5 0,4 0,3
Azacitidin/Placebo
0,2 0,1 0,0 0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
Monate
1 Ältere bzw. komorbide Patienten mit akuter myeloischer Leukä-
mie (AML) lebten unter Azacitidin/Venetoclax ingsesamt länger als unter Azacitidin/Placebo.
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