Januskinase-Inhibitoren

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R. Alten1 · M. Mischkewitz1 · A.-L. Stefanski2,3 · T. Dörner3 1

Rheumatologie, Klinische Immunologie, Osteologie, Schlosspark-Klinik, Akademisches Lehrkrankenhaus, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Deutschland 2 Klinik für Rheumatologie, Immunologie und Allergologie, Inselspital Bern, Bern, Schweiz 3 Medizinische Klinik m.S. Rheumatologie und Klinische Immunologie, Charité Universitätsmedizin Berlin und Deutsches Rheumaforschungszentrum Berlin, Berlin, Deutschland

Januskinase-Inhibitoren State of the Art im klinischen Einsatz und Zukunftsperspektiven Die Entwicklung von JanuskinaseInhibitoren (JAKi) als Blocker intrazellulärer Zielstrukturen hat zu einem Perspektivenwechsel in der Rheumatologie geführt und eine Renaissance von „small molecules“ eingeläutet. Anders als etablierte Biologika, die als antikörperbasierte Makromoleküle gezielt (und unikat) ein Zytokin im Extrazellulärraum oder ein Molekül an der Zelloberﬂäche inhibieren, wirken JAKi intrazellulär und können den Signalweg von bis zu 57 verschiedenen Zytokinen unterbinden. Die EULAR (European League Against Rheumatism) klassiﬁziert sie unter den „targeted synthetic diseasemodifying antirheumatic drugs“ (tsDMARDs). Dieser Beitrag soll einen Überblick über Wirkprinzipien des JAK(Januskinase)-Signalwegs sowie über die aktuelle Studienlage hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheitsproﬁl der JAKi geben.

Biologie des JanuskinaseSignalwegs Zytokine und ihre Signalnetzwerke sind essenzielle Regulatoren für Wachstum und Diﬀerenzierung von Immunzellen und spielen somit eine wichtige Rolle sowohl in der Immunabwehr als auch in der Pathogenese von AutoimmunerkranErstveröﬀentlichung in Z Rheumatol 2020 79:241–254. https://doi.org/10.1007/s00393020-00768-5

kungen. Die intrazelluläre Signalübertragung bestimmter Zytokinantworten benötigt je nach Rezeptortyp eine Interaktion mit speziellen intrazellulären Kinasen, wie dies bei den Zytokinrezeptoren vom Typ I und II und den Januskinasen (JAK) der Fall ist [1]. Dies umfasst nach gegenwärtigem Wissensstand eine Gruppe von insgesamt 29 Typ-I- (z. B. IL[Interleukin]-2, IL-6, IL-23, Oncostatin M u. a.) und 28 TypII-Zytokinen (z. B. Typ-I-, -II-, -III-Interferone und IL-10-Familie), darunter auch unterschiedliche Wachstumsfaktoren und Hormone der Hämatopoese (z. B. Erythropoetin, Thrombopoetin, . Tab. 1). Den Januskinasen wird somit eine essenzielle Schlüsselposition nicht nur hinsichtlich der Immunantwort, sondern auch in der Hämatopoese, der zellulären Homöostase und hinsichtlich des Metabolismus zugesprochen. JAKi interagieren dementsprechend mit unterschiedlichen biologischen Grundmechanismen, was neben ihrer im Vordergrund stehenden antiinﬂammatorischen Wirkung auch das Risiko von potenziellen Nebenwirkungen mit sich bringt. Wesentlich für das Verständnis des Wirk- und Nebenwirkungsspektrums der JAKi ist auch die Kenntnis der JAK-unabhängigen Signalwege: Insbesondere Zytokine der TNF(TumorNekrose-Faktor)-, IL-1-, IL-17-Superfamilien und einige weitere nutzen Jakunabhängige Pfade, was aufgrund nicht komplett inh

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