Free Radicals and Neuroprotection in Traumatic Brain and Spinal Cord Injury

This chapter reviews the considerable body of evidence that supports the role of reactive oxygen species (ROS), reactive nitrogen species (RNS) and their derived oxygen free radicals in the pathophysiology of acute traumatic brain injury (TBI) and spinal

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Free Radicals and Neuroprotection in Traumatic Brain and Spinal Cord Injury

E. D. Hall

1

Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204

2

Chemistry of Reactive Oxygen Species, Free Radical Production, and Oxidative Damage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205 2.1 Superoxide Radical . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205 2.2 Iron and Formation of Hydroxyl Radical . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205 2.3 Lipid Peroxidation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206 2.4 Measurement of Lipid Peroxidation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207 2.5 Other Forms of Oxidative Damage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208 2.6 Antioxidant Defense Mechanisms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208 2.6.1 Antioxidant Enzymes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208 2.6.2 Endogenous Small Molecule Antioxidants . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208 2.7 Peroxynitrite‐Mediated Oxygen Radical Formation and Oxidative Damage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209 3 3.1 3.2 3.3 3.4

Interaction of Oxidative Damage with Other Secondary Injury Mechanisms . . . . . . . . . . . . . . . 210 Role in the Disruption of Ion Homeostasis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 210 Role in Excitotoxicity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211 Role in Posttraumatic Mitochondrial Dysfunction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211 Role in Microvascular Dysfunction: Loss of Autoregulation and Blood–Brain (Spinal Cord) Compromise . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212

4 4.1 4.1.1 4.1.2 4.1.3 4.1.4 4.2 4.2.1 4.2.2 4.2.3

Pharmacological Antioxidants That Have Been Explored in CNS Injury Models . . . . . . . . . . . 214 Protective Effects of Antioxidants in Spinal Cord Injury . . . . . . . . . . . . . . . . . .