Integrative Molekularpathologie von Krebserkrankungen
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homas G. P. Grünewald1,2,3 1
Abteilung Translationale Pädiatrische Sarkomforschung, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), German Cancer Consortium (DKTK), Heidelberg, Deutschland 2 Hopp-Kinderturmorzentrum (KiTZ), Heidelberg, Deutschland 3 Allgemeine Pathologie und Pathologische Anatomie, Pathologisches Institut, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg, Deutschland
Integrative Molekularpathologie von Krebserkrankungen Die Verfügbarkeit von Hochdurchsatztechnologien hat die molekulare Pathologie in den letzten Jahren revolutioniert. Unser stetig wachsendes Wissen über somatische Treibermutationen ermöglicht eine immer genauere Charakterisierung relevanter onkogener Veränderungen sowie neue diagnostische und therapeutische Ansätze in der personalisierten Onkologie [9, 18]. Dies trifft insbesondere auf Tumoren des Erwachsenenalters mit relativ hoher Mutationslast zu [18]. Viele pädiatrische Tumoren und einige oligomutierte Tumorentitäten des Erwachsenenalters weisen jedoch nur sehr wenige Treibermutationen auf – oftmals nur eine einzige, rekurrierende –, die alleine nicht die große Variabilität in den klinischen Outcomes der Patienten erklären können [5, 9] und sich häufig nicht als therapeutische Zielstrukturen eignen [10]. Dies trifft insbesondere auf EwingSarkome zu [7]. Ewing-Sarkome sind die zweithäufigsten malignen Knochentumoren des Kindes- und Jugendalters. Klinisch verhalten sich Ewing-Sarkome hochaggressiv, neigen zur frühzeitigen Metastasierung (ca. 25 % bereits bei Erstdiagnose) und weisen hohe Rezidivraten auf (ca. 30 %) [7]. Trotz bislang erzielter Fortschritte in der Behandlung liegt die 5-Jahres-Überlebensrate für Patienten mit disseminierter Erkrankung bei weniger als 30 % [7].
Ewing-Sarkome als Modellsystem für onkogene Kooperation Ein besonderes Merkmal des Ewing-Sarkoms ist die pathognomonische Expression von chimären Transkriptionsfaktoren, die durch eine Fusion des EWSR1Gens („Ewing sarcoma breakpoint region 1“) mit verschiedenen Mitgliedern derETS-Genfamilie („erythroblasttransformation specific“) entstehen (in 85 % der Fälle FLI1 (Friend leukemia integration 1), in 10 % ERG (ETS-related gene)). EWSR1-FLI1 und EWSR1-ERG codieren aberrierende Transkriptionsfaktoren, die im Erbgut an GGAA-Motive binden und entweder eine aktivierende oder supprimierende Wirkung auf Zielgene haben können [7]. Beide Fusionsonkogene induzieren erhebliche Veränderungen im Transkriptom, die in ihrer Gesamtheit den malignen und hochaggressiven Phänotyp von Ewing-Sarkomen ausmachen. Außer EWSR1-ETS-Genfusionen kommen bei Ewing-Sarkomen kaum andere rekurrierende somatische Mutationen vor, weshalb das Ewing-Sarkom eine der genetisch stabilsten Tumorentitäten darstellt [7]. Dies ist für die Charakterisierung einer stabil exprimierten und durch EWSR1-ETS induzierten tumorexklusiven Expressionssignatur von großer Bedeutung, die u. a. diagnostisch und therapeutisch genutzt werden kann [1, 2, 12, 15]. Die Ewing-Sarkom-spezifische Expressionssignatur wird dabei durch die spezifische Bindung von EWSR1-ETSFusionsproteinen an GGA
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