Anti-prionischer Wirkmechanismus zur Therapie neurodegenerativer Krankheiten
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KA R R I ER E, KÖP FE & KON Z E P TE Dieter Willbold
1985–1991 Studium der Biochemie an den Universitäten Tübingen, Bayreuth und Boulder (CO, USA). 1991–1994 Promotion an der Universität Bayreuth bei Prof. Dr. P. Rösch. 1994–1998 Postdoc und Habilitation in Biophysikalischer Chemie an der Universität Bayreuth mit Aufenthalt in Tel-Aviv, Israel. 1998–2001 Nachwuchsgruppenleiter am Institut für Molekulare Biotechnologie (IMB) (jetzt Leibniz-Institut für Alternsforschung – Fritz-Lipmann-Institut, FLI) in Jena. 2001–2004 Professor für Biomolekulare NMRSpektroskopie an der Universität Düsseldorf. Seit 2004 Professor für Physikalische Biologie an der Universität Düsseldorf. Parallel seit 2005 Direktor des Instituts für Strukturbiochemie (IBI-7) im Forschungszentrum Jülich.
DOI: 10.1007/s12268-020-1433-z © Der Autor 2020
ó Immer mehr deutet darauf hin, dass die
Erreger von neurodegenerativen Erkrankungen sich Prion-ähnlich verhaltende toxische Proteinverbände sind. Geeignete Behandlungsstrategien gegen sich selbst replizierende Krankheitsauslöser sind aktive Immunisierung und direkte Zerstörung des Erregers. Aktive Immunisierung gegen ein körpereigenes Protein ist riskant. Es bleibt also nur noch die direkte Zerlegung der Prion-ähnlichen Protein-Verbünde. Für die Umsetzung dieser anti-prionischen Strategie haben wir uns die Alzheimer De menz (AD) vorgenommen. Während unseres Lebens ständig gebildete und nichttoxische Monomere des Beta-Amyloids (Aβ) können zu neurotoxischen Aβ-Oligomeren aggregieren. Das nicht-toxische Monomer und die Monomerbausteine in den toxischen Oligomeren sind chemisch identisch. Der einzige Unterschied ist deren dreidimensionale Struktur. Aβ-Monomere haben eine flexible, nicht-definierte Konformation (intrinsically disordered protein, IDP). Die chemisch identische Untereinheit in einem Oligomer oder einer Fibrille besitzt dort jedoch eine hochdefinierte Konformation, die sich damit und nur damit vom nativen Monomer unterscheidet. Diese Konformation ist in der Lage, weitere Monomere zu rekrutieren, so zu wachsen und sich letztlich Prion-ähnlich zu vermehren. Ziel der von uns entwickelten anti-prionischen Strategie war die Entwicklung eines Wirkstoffes, der das Aβ-Monomer in seiner nativen IDP-Konformation stabilisiert und dadurch nicht nur dessen Aggrega-
Innovationspreis der BioRegionen Deutschlands
Anti-prionischer Wirkmechanismus zur Therapie neurodegenerativer Krankheiten DIETER WILLBOLD INSTITUT FÜR PHYSIKALISCHE BIOLOGIE, UNIVERSITÄT DÜSSELDORF UND INSTITUT FÜR STRUKTURBIOCHEMIE (IBI-7), FORSCHUNGSZENTRUM JÜLICH
tion verhindert, sondern bereits vorhandene Aβ-Verbünde in ihre nicht-toxischen Monomerbausteine zerlegt (Abb. 1) und damit direkt zerstört. Der dafür entwickelte Wirkstoff RD2 (Inhalt des Preis-gewürdigten Patents), ein D-Peptid, ist deshalb sehr stabil, oral verfügbar und nicht immunogen. Erfolgreiches Target Engagement und Blut-HirnschrankenGängigkeit wurden für RD2 genauso gezeigt, wie der erfolgreiche proof-of-concept (u. a. verbesserte Kognition) in vier verschieden Tiermodel
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