Genetisch modifizierte regulatorische T-Zellen: Therapiekonzepte und ihr regulatorischer Rahmen
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Einleitung Das adaptive Immunsystem hat die Aufgabe, eindringende Krankheitserreger zu erkennen und zu zerstören. In Verbindung mit dem angeborenen Immunsystem vermittelt es auch die allogene Transplantatabstoßung über zelluläre und humorale Mechanismen. Eigengewebe wird durch das adaptive Immunsystem aufgrund existierender Immuntoleranzmechanismen nicht angegriffen. Die Immunantwort ist im Regelfall durch ein homöostatisches Gleichgewicht zwischen dem regulatorischen Suppressor- und dem Effektorarm gekennzeichnet. Versagt die Suppression zur Steuerung des Effektorarms, gerät das Immunsystem aus dem Gleichgewicht und es entstehen Autoimmunund Entzündungskrankheiten [1]. Die derzeitig verfügbaren therapeutischen Konzepte zur Bekämpfung dieser Krankheiten beschränken sich auf den Einsatz unspezifischer Immunsuppressiva [2]. Der zunehmende Erkenntnisgewinn zur Funktionsweise dieses Gleichgewichts zwischen Regulator- und Effektorarm erlaubt die Entwicklung neuer biologischer Arzneimittel zur Bekämpfung dieser Krankheiten. Die Immuntoleranz wird durch komplementäre rezessive und dominante Mechanismen aufrechterhalten. Rezessive Immuntoleranzmechanismen laufen innerhalb einer Zelle ab. Dazu gehört die Zerstörung selbstreaktiver Immunzellen sowie eine Erhöhung der Anzahl inhibitorischer Rezeptoren auf diesen Zellen, um die Schwelle für ihre Akti-
Attila Sebe · Brigitte Anliker · Juliane Rau · Matthias Renner Abteilung Medizinische Biotechnologie, Paul-Ehrlich-Institut, Langen, Deutschland
Genetisch modifizierte regulatorische T-Zellen: Therapiekonzepte und ihr regulatorischer Rahmen vierung zu heben. Im Gegensatz dazu sind dominante Immuntoleranzmechanismen zellextrinsisch und werden von Untergruppen spezialisierter Immunzellen, wie den regulatorischen T-Zellen (Tregs) ausgeführt. Tregs sind in der Lage, die Aktivierung, Expansion und Funktion anderer Immunzellen aktiv zu unterdrücken, und sind die einzigen Zellen, die ausschließlich der Induktion und Aufrechterhaltung der Immuntoleranz dienen [2]. Etwa 5–7 % aller CD4+-T-Zellen im menschlichen Körper sind regulatorische T-Zellen. Die Identitätund Funktion von Tregs werden durch die Expression verschiedener Proteine in diesen Zellen charakterisiert. Dazu gehören, neben dem zytotoxischen T-Lymphozyten-Protein 4 (CTL4-A), der Interleukin(IL)2-Rezeptor-Untereinheit-α (CD25) und dem die Transkription aufrechterhaltenden Faktor STAT5 [2], insbesondere das Forkhead-Box-Protein P3 (FOXP3). Die Schlüsselfunktion von FOXP3 für die Aufrechterhaltung der Immuntoleranz durch die regulatorischen T-Zellen wird durch FOXP3-Genmutationen deutlich. FOXP3-defiziente Mäuse entwickeln ein autoinflammatorisches Syndrom in mehreren Organen [3, 4], beim Menschen sind FOXP3-Mutationen ursächlich für das immun-dysregulations-polyendokrinopathie-enteropathie-X-chromosomale (IPEX-)Syndrom, das in den ersten Lebensjahren bei Knaben auftritt und eine Knochenmarktransplantation erfordert [5, 6]. Man unterscheidet zwei Arten von Treg-Zellen, t-Tregs und p-Tregs, basie-
rend aufihrem Ursprung im Thymus oder
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