Methotrexat als Kombinationspartner bei TNF-Inhibitoren und Tocilizumab
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R.E. Schmidt, Hannover P. Lamprecht, Lübeck
T. Witte Klinik für Immunologie und Rheumatologie, Medizinische Hochschule Hannover
Methotrexat als Kombinationspartner bei TNF-Inhibitoren und Tocilizumab Was ist aus immunologischer Sicht sinnvoll?
Die Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) mit Biologika hat ermöglicht, die klinischen Beschwerden der Patienten deutlich zu reduzieren und darüber hinaus den Progress der Gelenkdestruktion wesentlich zu verlangsamen. Aktuell werden ca. 15% der RA-Patienten in Deutschland mit Biologika behandelt. Als First-line-Biologika sind nach dem Versagen oder Nebenwirkungen von mindestens 1 bis 2 konventionellen DMARDs 5 TNF-Inhibitoren, Tocilizumab und Abatacept zugelassen. Frühere Studien, beispielsweise die Premier-Studie für Adalimumab, zeigten, dass die TNF-Inhibitoren alleine ohne gleichzeitige Therapie mit Methotrexat deutlich schlechter wirksam waren als in der Kombination mit Methotrexat. Im Gegensatz dazu war in 2 Studien (Charisma [1] und ACTRAY [2]) die Wirksamkeit von Tocilizumab in der Monotherapie fast bis genauso gut wie in der Kombination mit Methotrexat. In der auf dem EULAR 2012 erstmals vorgestellten ADACTA (Adalimumab Actemra)-Studie wurden Adalimumab und Tocilizumab in der Monotherapie bei RA-Patienten mit MethotrexatUnverträglichkeit verglichen [3]. Dabei war Tocilizumab dem Adalimumab in diversen Outcomeparametern wie ACR20, DAS28-Reduktion oder CDAI und SDAI deutlich überlegen. Im Gegensatz zum Tocilizumab benötigen die TNF-Inhibitoren für die volle Wirkung die Kombination mit Methotrexat. In diesem Beitrag wird ein Überblick über Studien zum Wirkmechanismus von TNF-Inhibitoren, Tocilizumab und Methotrexat gegeben und daraus eine Erklärung für den unterschiedlichen Einfluss von Methotrexat abgeleitet.
Pathophysiologie der rheumatoiden Arthritis Die Initiierung der RA wird durch eine genetische Prädisposition begünstigt. Zusätzlich beeinflussen Umweltfaktoren wie Rauchen, Alkohol und Ernährung die Wahrscheinlichkeit der Erkrankung an RA. Die eigentliche Autoimmunerkrankung beginnt viele Jahre vor Ausbruch der Arthritis. In dieser Phase der Präarthritis sind die Autoantikörper RF (Rheumafaktor) bzw. ACPA („anti citrullinated peptide/protein antibodies“) meistens schon nachweisbar [4]. Selbst bioptisch können aber keinerlei entzündliche Veränderungen im Gelenk nachgewiesen werden [5]. Es wird aktuell nach der Lokalisation dieser Präarthritis gesucht. Als Kandidaten gelten die Atemwege (da die RA überwiegend Raucher betrifft) und Lymphknoten. Die eigentliche Gelenkentzündung, die erst nach einer langen Phase der Präarthritis beginnt, verläuft in 3 Phasen.
Adhäsion und Migration Für die Initiierung der Arthritis wandern Zellen des Immunsystems in die Gelenke ein. Wahrscheinlich wird die Arthritis durch ein Autoantigen im Gelenk ausgelöst. Dieses Antigen wurde aber noch nicht identifiziert. Vermutlich variieren diese Auslöser auch von Patient zu Patient. Initial werden wahrscheinlich Antigen-präsentierende Zellen im Gelenk mit einem Autoantigen beladen,
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