Genetik des Magenkarzinoms
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Johannes Schumacher Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Marburg, Marburg, Deutschland
Genetik des Magenkarzinoms Eine genetisch heterogene Erkrankung
Die genetische Architektur des Magenkarzinoms ist heterogen. Sie reicht von monogen erblichen Formen, die selten sind und durch hochpenetrante Mutationen verursacht werden, bis zu den multifaktoriell erblichen Formen. Letztgenannte betreffen die Mehrheit aller Magenkarzinome. Neben Umweltfaktoren sind viele genetische Varianten an ihrer Entstehung beteiligt. Jede einzelne Genvariante kommt dabei häufig in der Bevölkerung vor, hat aber eine geringe Effektstärke. Mit der Entwicklung des Next-Generation Sequencing (NGS) können auch zunehmend Genveränderung mit moderaten Effektstärken identifiziert werden. Auch sie scheinen für die Entstehung einiger Magenkarzinome von Bedeutung zu sein. Eine familiäre Häufung von Magenkarzinomen wird bei etwa 5–10 % aller Patienten mit Magenkarzinom beobachtet [25]. Abgesehen von gemeinsamen Umweltfaktoren legt dies nahe, dass genetische Faktoren an der Entstehung des Magenkarzinoms beteiligt sind. Daten aus Zwillingsuntersuchungen beziffern die Erblichkeit dabei auf 28 % [13].
genetische Architektur »des DieMagenkarzinoms ist ausgesprochen heterogen Mit der Entwicklung moderner molekulargenetischer Methoden konnten auch erste genetische Ursachen für das Magenkarzinom gefunden werden. Dabei zeigte sich, dass seine genetische Architektur ausgesprochen heterogen ist. Wie auch bei vielen anderen Erkrankungen
lässt sie sich in Abhängigkeit von der Effektstärke und Frequenz der zugrunde liegenden genetischen Veränderungen darstellen (. Abb. 1). Dabei müssen monogene von multifaktoriellen Erkrankungen abgegrenzt werden. Monogen bedeutet, dass Mutationen in einem Gen, die in der Allgemeinbevölkerung extrem selten sind, mit hoher Effektstärke bzw. Penetranz einer Erkrankung ursächlich zugrunde liegen. Das einzige bislang identifizierte monogene Magenkarzinomsyndrom ist das hereditäre diffuse Magenkarzinom („hereditary diffuse gastric cancer“, HDGC). Es wurde erstmals 1964 an 3 Maori-Familien aus Neuseeland beschrieben [10]. Ihm liegen Mutationen im Krankheitsgen E-Cadherin (CDH1) ursächlich zugrunde. Sie werden autosomal-dominant vererbt und wurden 1998 in den betroffenen Familien aus Neuseeland identifiziert [6]. Weltweit konnten seither viele Familien mit HDGC bzw. CDH1-Mutationen detektiert werden. Magenkarzinome können auch im Rahmen weiterer monogen erblicher Tumorsyndrome auftreten (. Tab. 1). In diesen Familien dominieren aber andere Krebserkrankungen. Unter anderem sind hier das Lynch-Syndrom, das Li-Fraumeni-Syndrom, die familiäre adenomatöse Polyposis, harmatöse Polyposis-Syndrome (Peutz-Jeghers-Syndrom und juvenile Polyposis) sowie der erbliche Brust- und Eierstockkrebs zu nennen. Demgegenüber handelt es sich bei der Mehrzahl aller Magenkarzinome um eine multifaktorielle Erkrankung (. Abb. 1). Neben Umweltfaktoren, wie z. B. einer Infektion mit Helicobacter pylori (H. pylori) oder Epstein-Barr-Viren, sind eine Vielzahl von genetisc
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