Erste genomweite Assoziationsstudie bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden
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B. Hellmich, Plochingen I. Kötter, Stuttgart K. Krüger, München
Originalpublikation Lyons P, Rayner TF, Trivedi S et al (2012) Genetically distinct subsets within ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 367:214–223
Kandidatengenanalysen weisen auf einen möglichen genetischen Hintergrund der ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) hin und zeigten in ersten Analysen auf, dass die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA, Morbus Wegener), die mikroskopische Polyangiitis (MPA) und das Churg-Strauss-Syndrom (CSS) genetisch unterschiedliche Erkrankungen sind [1]. Für die GPA stellten bisher der HLA-DP-Locus und das Defizienzallel (Z-Allel) des α1-Antitrypsin-Gens (SERPINA1) die wichtigsten genetischen Risikofaktoren dar [2]. PTPN22 und CTLA-4 konnten außerdem als gemeinsame Risikogene für GPA und MPA identifiziert und repliziert werden. Mit der im Folgenden dargestellten Studie ist erstmalig ein nicht hypothesengetriebener Ansatz in Form einer genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) bei den AAV durchgeführt worden.
Studiendesign Es handelt sich um eine genomweite Assoziationsstudie, die als eine europäische Initiative durch das Europäische Vaskulitis Genetik-Konsortium (European Vasculitis Genetics Consortium, EGVC) durchgeführt wurde. Eingeschlossen wurden ausschließlich kaukasische Patienten mit GPA und MPA, die PR3-ANCA oder MPO-ANCA positiv waren und/oder eine entsprechende histologische Siche-
J.U. Holle Poliklinik für Rheumatologie, Klinik für Rheumatologie und Immunologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck & Klinikum Bad Bramstedt
Erste genomweite Assoziationsstudie bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden rung aufwiesen. Patienten mit lokalisierter GPA, die oft ANCA-negativ sind und keine klinischen Vaskulitismanifestationen zeigen sowie Patienten mit ChurgStrauss-Syndrom wurden von der Studie ausgeschlossen, um ein möglichst homogenes Patientenkollektiv analysieren zu können. Die sog. Primärkohorte wurde in Großbritannien rekrutiert, Patienten aus dem restlichen Europa dienten als sog. Replikationskohorte. Die Genotypanalyse erfolgte über die Affymetrix-SNP6-Plattform bzw. durch den Sequenom Mass Array (für die Replikationskohorte).
Ergebnisse In der Primärkohorte wurden 914 britische Patienten und 5259 britische Kontrollen analysiert, 1353 nichtbritische Patienten aus Europa und 1599 Kontrollen konnten für die Replikationskohorte rekrutiert werden. In der Gesamtanalyse (Primär- plus Replikationskohorte, GPA plus MPA) zeigten sich 4 SNPs („single nucleotide polymorphisms“) mit genomweiter Signifikanz: Ein SNP auf Chromosom 6, das dem HLA-DP-Locus zuzuordnen ist, 2 weitere SNPs auf dem Chromosom 6 (rs3130233, rs3117016) im Bereich des für die α-2-Kette des Kollagen Typ 11 synthetisierenden Gens (COL11 A2) sowie ein SNP in SERPINA1. Einschränkend ist zu sagen, dass die SNPs in COL11 A2 wahrscheinlich keine eigenen genetischen Risikofaktoren darstellen, da sie an HLA-DP gekoppelt sind („linkage disequilibrium“); ferner ist der SNP in SERPINA1 wahrscheinlich in einem Haplotyp mit dem Z-Allel lokalisi
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