Mitochondriale Erkrankungen im Erwachsenenalter
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chauer Klinik und Poliklinik für Neurologie, Universitätsklinikum Halle, Halle (Saale)
Mitochondriale Erkrankungen im Erwachsenenalter Mitochondriale Erkrankungen im engeren Sinne umfassen Erkrankungen, die durch Defekte der Atmungskette bedingt sind. Atmungskettendefekte wurden erstmals vor 50 Jahren als Krankheitsursache beschrieben, in den vergangen 25 Jahren wurde eine Vielzahl von Mutationen der mitochondrialen DNA (mtDNA) identifiziert [5], die bei Manifestation im Erwachsenenalter häufig nachgewiesen werden können. Der klassische maternale Erbgang ist bei Punktmutationen der mtDNA zu finden, während singuläre Deletionen der mtDNA meist zu sporadischen Erkrankungen führen. Bei einem Teil der Patienten finden sich Defekte der intergenomischen Kommunikation mit sekundären mtDNA-Veränderungen (multiple Deletionen oder Depletion) durch Defekte in nukleären Genen, die für die mtDNA-Replikation wichtig sind. Dabei gibt es sowohl autosomal-rezessive als auch dominante Vererbung. Andere Defekte in nukleären Genen, welche die Atmungskette beeinträchtigen, sind bei Erwachsenen selten, z. B. Defekte in der Coenzym-Q-Biosynthese. Mutationen der mtDNA finden sich häufig in Heteroplasmie. Dabei weist in der Zelle ein variabler Teil der mtDNA die Mutation auf. Der Anteil mutierter DNA kann so von Gewebe zu Gewebe unterschiedlich sein und ist meist in betroffenen Organen am höchsten. Dies lässt sich durch das Prinzip der mitotischen Segregation erklären: Ein geringer Anteil mu-
tierter mtDNA in der Eizelle kann sich bei der Zellteilung nach dem Zufallsprinzip auf die folgenden Zellgenerationen verteilen, sodass Tochterzellen mit höherem bzw. niedrigem Heteroplasmiegrad entstehen (. Abb. 1), was zu unterschiedlichen Heteroplasmiegraden in verschiedenen Geweben führt. Man nimmt an, dass ein bestimmter Schwellenwert an mutierter mtDNA in der Zelle erreicht werden muss (in der Regel zwischen 60 und 90%), damit mtDNA-Mutationen wirksam werden. Eine mtDNA-Mutation kann daher auch bei klinisch nicht betroffenen Familienangehörigen in maternaler Linie häufig in geringerem Ausmaß gefunden werden. In den Mitochondrien sind über die Atmungskette hinaus weitere Stoffwechselprozesse lokalisiert (z. B. β-Oxidation oder Zitratzyklus, . Abb. 2), sodass Gendefekte diese Prozesse betreffend im weiteren Sinne ebenfalls zu den mitochondrialen Erkrankungen zählen. Diese Erkrankungen manifestieren sich häufig bereits im Kindesalter. Defekte der β-Oxidation können sich aber auch erst im Erwachsenenalter als metabolische Myopathie zeigen. Auch bei häufigen nichthereditären degenerativen Erkrankungen des fortgeschrittenen Erwachsenalters wie z. B. M. Parkinson oder amyotropher Lateralsklerose wurden mitochondriale Veränderungen identifiziert. So wurden z. B. bei der sporadischen Parkinson-Erkrankung nicht nur biochemisch ein KomplexI-Mangel nachgewiesen, sondern auch somatische Mutationen der mtDNA in der Substantia nigra, die mit der mitochond-
rialen Theorie des Alterns in Verbindung gebracht werden. Aber auch bei den raren hereditären Parkinson-
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