In-situ-Analysen molekularer Mechanismen der kolorektalen Karzinogenese
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Die kolorektale Karzinogenese umfasst 2 Hauptwege: die klassische Adenom-Karzinom-Sequenz und die serratierte Route. In der klassischen Adenom-Karzinom-Sequenz findet sich häufig eine Dysregulation des WNT-Signalwegs. Interessant ist zudem eine Beteiligung des TRAILSignalwegs an der kolorektalen Karzinogenese, da bereits gezielte therapeutische Ansätze in klinischen Studien untersucht werden. In der serratierten Route spielen hingegen initial v. a. Mutationen der Onkogene KRAS und BRAF eine wesentliche Rolle, die zu einer Aktivierung des RAS/RAF/ MAPK-Signalwegs führen. Im Folgenden sollen neueste Erkenntnisse hinsichtlich einzelner Faktoren des WNTSignalwegs sowie neu analysierte funktionelle Mechanismen der serratierten Route dargestellt werden.
Signalwegs führt [23], welcher ein Schlüsselsignalweg der kolorektalen Karzinogenese ist [14]. In der klassischen AdenomKarzinom-Sequenz sind auch Mutationen des KRAS- [1, 9] und seltener des BRAFOnkogens [8] zu finden, die typischerweise erst nach einer APC-Mutation auftreten. Diese führen zu einer Dysregulation eines weiteren wichtigen Signalwegs, nämlich des RAS/RAF/MAPK-Signalwegs (. Abb. 1; [3]). Treten hingegen Mutationen des KRAS- und des BRAF-Onkogens initial im Rahmen der kolorektalen Karzinogenese auf, entwickeln sich die Tumoren über eine alternative Route. Diese so genannte serratierte Route umfasst ca. 20% aller kolorektalen Karzinome. In der serratierten Route entwickeln sich aus normaler Schleimhaut hyperplastische Polypen, sessile und traditionelle serratierte Adenome mit leichter und schwerer Dysplasie und schließlich invasive Karzinome (. Abb. 1; [25]).
Die kolorektale Karzinogenese Das erste Modell der kolorektalen Karzinogenese wurde 1990 von Fearon u. Vogelstein [9] erstellt. Es handelt sich um die klassische Adenom-KarzinomSequenz, die ca. 80% aller kolorektalen Karzinome umfasst. Bei der klassischen Adenom-Karzinom-Sequenz entwickeln sich aus normaler Schleimhaut Adenome mit leichter und schwerer Dysplasie und schließlich invasive Karzinome. Diese morphologischen Veränderungen gehen einher mit Veränderungen in Tumorsuppressor- und Onkogenen [9]. Initial findet sich dabei häufig eine Mutation des APC-Tumorsuppressor-Gens, die zu einer Dysregulation des WNT/β-Catenin
Pathologisches Institut, Ludwig-Maximilians-Universität München
In-situ-Analysen molekularer Mechanismen der kolorektalen Karzinogenese
Der WNT/β-Catenin-Signalweg Im WNT/β-Catenin wird β-Catenin von einem Multiproteinkomplex bestehend aus APC und GSK3β/Axin gebunden, phosphoryliert und schließlich in Proteasomen degradiert. Ist der WNT/ β-Cateninaufgrund einer APC-Mutation dysreguliert, kann β-Catenin nicht mehr gebunden und abgebaut werden, sondern transloziert in den Kern. Dort bindet es an Transkriptionsfaktoren aus der TCF/ LEF-Gruppe und aktiviert die Transkription von Genen, die die Invasion, Proliferation und Migration der Zellen vermitteln [16, 23].
Betrachtet man die Expression von β-Catenin in humanen kolorektalen Karzinomen, findet man häufig ein heterogenes Bil
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