Mutationssignaturen beim Kopf- und Hals-Tumor
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M. Plath1,2,3 · J. Hess1,2,3 · K. Zaoui1,2,3 1
Hals-, Nasen- und Ohrenklinik, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg, Deutschland Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Heidelberg, Heidelberg, Deutschland 3 Sektion Experimentelle und Translationale Kopf-Hals-Onkologie, Universitäts-Hals-, Nasen- und Ohrenklinik, Universitätsklinikum Heidelberg, Heidelberg, Deutschland 2
Mutationssignaturen beim Kopfund Hals-Tumor Pathogenese und Potenzial für die Therapie Im vorliegenden Übersichtsartikel wird das aktuelle Wissen über Mutationssignaturen beim Kopf-HalsTumor zusammengefasst. Darüber hinaus wird die prognostische Relevanz der Mutationssignatur 16 kritisch beleuchtet. Kopf- und Hals-Tumoren stellen eine der häufigsten Krebsart dar (http://globocan. iarc.fr/) und werden zu mehr als 90 % als Plattenepithelkarzinom („head and neck squamous cell carcinoma“, HNSCC) diagnostiziert [1].
Genomische Veränderungen »resultieren aus dem Zusammenspiel von Umweltfaktoren und Zellprozessen Genomische Veränderungen sind eine treibende Kraft bei der Pathogenese von HNSCC und resultieren aus dem Zusammenspiel von exogenen Umweltfaktoren und endogenen Zellprozessen. Jeder dieser Prozesse hinterlässt ein charakteristisches Muster von somatischen Mutationen im Tumorgenom, sog. Mutationssignaturen [2]. Gegenstand aktueller Studien ist die Entschlüsselung der häufigsten Mutationssignaturen beim HNSCC durch Analysen von genomischen Sequenzierungsdaten anhand von The Cancer Genome Atlas (TCGA) [3].
Definition der somatischen Mutationssignaturen Mutationssignaturen sind charakteristische Kombinationen von Mutationstypen als Folge mutagener Prozesse, welche durch eine somatische Einzelnukleotidvariante („single-nucleotide variant“, SNV) im Kontext zu den benachbarten Basen beschrieben werden [4–7]. Durch die Fortschritte in Bezug auf Sequenzierungstechnologien konnte auf der Basis von über 10.000 Exomen und über 1000 Gesamtgenomen von insgesamt 40 Tumorentitäten ein umfangreicher Katalog an somatischen Mutationen bei Krebs aufgestellt werden [8]. Aus diesem Mutationskatalog wurden durch mathematische Algorithmen spezifische Profile von somatischen Mutationssignaturen extrahiert und ihre relative Häufigkeit dargestellt. Dabei definiert sich das Profil der jeweiligen Mutationssignaturen über Substitutionen (C>A, C>G, C>T, T>A, T>C und T>G) der Pyrimidine einer mutierten Watson-Crick-Basenpaarung im Kontext der unmittelbar benachbarten 5′ - und 3′ -Basen ([4–7]; . Abb. 1). Daraus resultieren 96 mögliche Mutationstypen (6 Typen von Substitutionen × 4 Typen von 5′ -Basen × 4 Typen von 3′ -Basen), deren relative Häufigkeit im Vergleich zur Anzahl des jeweiligen Trinukleotids im humanen Genom bestimmt und dargestellt wird. Wendet man diesen Algorithmus auf den Pan-Cancer-Datensatz an, werden 30 Signaturen entschlüsselt, welche die Grundlage für die verschiedenen Karzi-
nomarten bilden [7]. Die meisten Krebsgenome enthalten mehr als eine Mutationssignatur, und es wurden bereits mehrere verschiedene Kombinationen dieser Signaturen beobachtet. Einigen
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