Die ambivalente Rolle des Tumormikromilieus bei soliden Tumoren
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Matthias M. Gaida Institut für Pathologie, Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz, Mainz, Deutschland
Die ambivalente Rolle des Tumormikromilieus bei soliden Tumoren Nahezu alle soliden Tumoren bestehen nicht allein aus Tumorzellen, sondern weisen ein unterschiedlich zusammengesetztes fibroinflammatorisches, nichtneoplastisches Mikromilieu auf. Prototyp ist das duktale Adenokarzinom des Pankreas (Pankreaskarzinom [PDAC]), dessen Tumormasse bis zu 90 % aus extrazellulären Matrixproteinen, Immunzellen, (Myo-)Fibroblasten, Endothelzellen, Nervenzellen oder Adipozyten besteht ([10, 14, 16]; . Abb. 1). Die infiltrierten Immunzellen sind trotz teilweiser dichter Akkumulation offenbar nicht in der Lage, den Tumor suffizient zu eliminieren, sondern können paradoxerweise sogar tumorfördernd wirken. So sezernieren sie nach Aktivierung Zytokine, Chemokine, reaktive Sauerstoff- oder Stickstoffmoleküle sowie Proteasen [10, 16]. Aufgrund dieser Eigenschaften könnte das Tumormikromilieu mit seinen Komponenten einen potenziellen neuen therapeutischen Angriffspunkt darstellen, da die Signalwege in nichtneoplastischen Zellen oftmals nicht mutiert und somit stabil sind, während die Tumorzellen eine laufende Plastizität und Mutation durchlaufen [30]. Unterstützt wird diese These durch Ergebnisse aus tierexperimentellen Untersuchungen, wo eine antiinflammatorische Therapie die Entwicklung und Progression des Pankreaskarzinoms verlangsamte [20].
Tumorinfiltrierende T-Zellen Tumorinfiltrierende T-Zellen (TIL), eine der prädominanten Immunzellpopulationen im Tumormikromilieu, haben eine ambivalente Rolle. Es gibt zahlreiche Studien, welche TIL im Hinblick auf deren Subpopulationen, Aktivierungsstatus oder Zytokinprofile analysiert haben, und in der Tat sind antigenspezifische zytotoxische T-Zellen in der Lage, Tumorzellen suffizient zu eliminieren ([11]; . Abb. 2). Therapeutische Optionen wie Immun-Checkpoint-Blockade oder T-Zell-basierte Therapien sind vielversprechende Ansätze und werden in Zukunft einen immer wichtigeren Baustein der personalisierten Tumortherapie darstellen [28]. Dem gegenüber stehen Studien, die zeigen, dass Subpopulationen von T-Zellen, besonders CD4+-T-Zellen, tumorfördernd wirken. Diese tumorfördernden Eigenschaften sollen hier näher diskutiert werden. So wurde in einem murinen Mammakarzinommodell gezeigt, dass inokulierte Tumorzellen in einem T-Zell-defizienten Empfänger nach Injektion mit phosphatgepufferter Salzlösung (PBS) oder CD8+T-Zellen jeweils abgestoßen werden; eine Injektion mit CD4+-T-Zellen führte hingegen zum Tumorwachstum [3]. Im Einklang hiermit zeigte sich in einem genetischen Mammakarzinommodell, dass in einer CD4+-T-Zell-defizienten Maus signifikant weniger Metastasen auftreten als in einer Wildtypmaus [8]. In einem Thymommodell steigerte die Depletion der CD4+-T-Zellen die Effektivität einer Chemotherapie [4]. Diese Studien geben Hinweise darauf, dass
Faktoren aus T-Zellen im Tumormikromilieu tumorfördernde Eigenschaften aufweisen können. Auch im PDAC sind dichte T-Zell-Infiltrate beschrieben
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