Genetische Diagnostik autoinflammatorischer Erkrankungen
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Rheumatologie Leitthema Z Rheumatol https://doi.org/10.1007/s00393-020-00847-7 © This is a U.S. government work and not under copyright protection in the U.S.; foreign copyright protection may apply 2020 Redaktion N. Blank, Heidelberg H.-I. Huppertz, Bremen
Zusatzmaterial online Die Online-Version dieses Beitrags (https:// doi.org/10.1007/s00393-020-00847-7) enthält die Tabellen S1, S2 und S3. Beitrag und Zusatzmaterial stehen Ihnen auf www. springermedizin.de zur Verfügung. Bitte geben Sie dort den Beitragstitel in die Suche ein, das Zusatzmaterial finden Sie beim Beitrag unter „Ergänzende Inhalte“.
Autoinflammatorische Erkrankungen, auch periodische Fiebersyndrome genannt, beruhen auf einer Dysregulation des angeborenen Immunsystems. Heute sind fast 40 monogene autoinflammatorische Syndrome beschrieben, die sich durch unspezifische und überlappende Krankheitssymptome auszeichnen. Eine Ergänzung der klinischen Diagnostik durch molekulargenetische Methoden kann daher in vielen Fällen dazu beitragen, den Diagnoseprozess zu verkürzen. Dies ermöglicht eine zeitnahe, auf die Grunderkrankung des Patienten zugeschnittene Therapie und kann so zu einer Verbesserung der Lebensqualität führen.
Oskar Schnappauf National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health, Bethesda, USA
Genetische Diagnostik autoinflammatorischer Erkrankungen
Vererbung autoinflammatorischer Erkrankungen Die meisten der heute beschriebenen autoinflammatorischen Syndrome folgen einem der klassischen Erbgänge und werden entweder autosomal-rezessiv, autosomal-dominant oder X-chromosomal rezessiv vererbt (. Tab. 1). Im Falle einer autosomal-rezessiven Vererbung trägt der Patient je eine krankheitsassoziierte Genvariante auf je einem der beiden elterlichen Allele (in trans). Die Pathogenese autosomal-rezessiver Erkrankungen beruht meist auf dem Verlust der Expression oder der Funktion eines essenziellen Proteins durch Lossof-function-Varianten. Dabei beeinflusst die Menge an verbleibendem funktionsfähigem Protein maßgeblich die phänotypische Ausprägung der jeweiligen autoinflammatorischen Erkrankung. Als Beispiele hierfür dienen die Mevalonatkinase-Defizienz (MKD; HyperIg[Immunglobulin]D-Syndrom [HIDS]/ Mevalonazidurie [MA]), die Defizienz der Adenosindeaminase 2 (DADA2) sowie die TRNT1-Defizienz (sideroblastische Anämie, Immunschwäche und periodisches Fieber [SIFD]). Autosomal-dominant vererbte autoinflammatorische Syndrome zeichnen sich durch das Auftreten einer de novo krankheitsassoziierten Genvariation im Patienten aus, die nicht bei beiden Eltern vorliegt, sondern während der Meiose der Keimzellen entsteht. Es besteht aber auch die Möglichkeit, dass die gleiche pathogene Genvariante auch in einem Elternteil vorliegt, dieses jedoch aufgrund reduzierter Penetranz oder
variabler Expressivität keine oder nur milde Krankheitssymptome aufweist. Der molekularen Pathogenese solcher autoinflammatorischen Syndrome liegt häufig eine Gain-of-function-Genvariante zugrunde, die dem Protein eine neue oder verstärkte Funktion verleiht und dadurch zu ein
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