Wirkmechanismen der fortgesetzten und unterbrochenen LHRH-Therapie
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Medikamentöse Therapie des Prostatakarzinoms
Wirkmechanismen der fortgesetzten und unterbrochenen LHRH-Therapie Carsten-Henning Ohlmann
Die LHRH-Therapie ist nach wie vor die Grundlage der medikamentösen Therapie des fortgeschrittenen und metastasierten Prostatakarzinoms. Selbst nach Erreichen des crPCA-Status ist es oft sinnvoll, eine LHRH-Therapie fortzuführen – in manchen Fällen kann die Therapie aber auch guten Gewissens beendet werden.
D
ie Therapie mit dem luteinisierendes Hormon ReleasingHormon (LHRH) ist trotz der der wissenschaftlichen Fortschritte weiterhin das Grundgerüst der medikamentösen Therapie des Prostatakarzinoms (PCA). Obwohl sie bereits seit Jahrzehnten angewendet wird, scheinen die Mechanismen der Wirkung der LHRH-Therapie und die Entwicklung von Resistenzen noch nicht bis ins letzte Detail verstanden. Auch ist bislang unklar, ob die LHRH-Therapie nach Erreichen der Kastrationsresistenz wirklich fortgesetzt werden muss. Die Grundlage zur LHRH-Therapie geht auf den Nachweis der Androgenabhängigkeit des PCA durch Charles Huggins zurück [1]. Die Androgendeprivation (ADT) mit Suppression des Serumtestosterons wurde dabei entweder durch die chirurgische Kastration oder die Suppression der LHRH-Freisetzung durch Ein-
ZNS
LH
ACTH
© Carsten-Henning Ohlmann
Hoden
Nebenniere DHEA, DHEAS, Androstenedion
Testosteron
Tumorzelle
Abb. 1: Hypophysen-Gonaden-Achse. ZNS: zentrales Nervensystem; ACTH: adrenocorticotropes Hormon; LH: luteinisierendes Hormon; DHEA: Dehydroepiandrosteron; DHEAS: Dehydroepiandrosteron-Sulfat
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satz von Diethylstilbestrol (DES) erreicht. Sowohl die chirurgische als auch die medikamentöse Kastration führten dabei zu einer deutlichen Palliation tumorbedingter Schmerzen und e iner Verbesserung der Lebensqualität. Eine Lebensverlängerung durch die ADT ist allerdings nicht für alle Indikationen, in d enen sie heute eingesetzt wird, zweifelsfrei bewiesen. Darüber hinaus wissen wir noch zu wenig darüber, welche Patienten auf eine ADT ansprechen [2, 3]. Eine Individualisierung der ADT im Hinblick auf die Indikation, Dauer und Kontinuität der Therapie erscheint vor allem vor dem Hintergrund der Nebenwirkungen und Kosten der Therapie notwendig.
Testosteron Beim Menschen wird Testosteron wird zu 95 % in den LeydigZellen des Hodenparenchyms und zu 5 % in den Nebennieren gebildet. Im Serum liegt Testosteron entweder in freier Form oder gebunden an Albumin beziehungsweise das Sexhormonbindende Globulin (SHBG) vor. Das biologisch aktive Testosteron ist das freie. Zu 90 % wird es im Hoden produziert und zu etwa 10 % in den Vorläufern der Nebenniere. Die Testosteronproduktion wird über die LHRH-Bildung im Hypothalamus reguliert. Das führt in der Hypophyse zur Freisetzung des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH). Über das LH wird dann in den Leydig-Zellen des Hodens die Produktion des Testosterons stimuliert (Abb. 1). Die Androgenproduktion in der in der Nebenniere wird über die Ausschüttung von Adrenocorticotropin (auch adrenokortikotrop
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