Calcium, Phosphat und der Calcium-Sensing-Rezeptor
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Rheumatologie Forschung aktuell Z Rheumatol https://doi.org/10.1007/s00393-020-00937-6 Angenommen: 7. November 2020 © Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2020 Redaktion B. Hoyer, Kiel A. Radbruch, Berlin R.E. Schmidt, Hannover U. Wagner, Leipzig
E. Jäger1,2 1
Medizinische Fakultät, Department für Endokrinologie, Nephrologie und Rheumatologie, Universität Leipzig, Leipzig, Deutschland 2 Department of Pathology, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, USA
Calcium, Phosphat und der Calcium-Sensing-Rezeptor Ein proinflammatorischer Mix bei rheumatoider Arthritis
Calciumabhängige Inflammasomaktivierung Zellen des angeborenen Immunsystems haben die Aufgabe, ihre Umgebung permanent auf pathogen- und gefahrassoziierte molekulare Strukturen (PAMPs und DAMPs) zu scannen und entsprechende Alarmsignale auszulösen, sobald solche Strukturen mithilfe von Mustererkennungsrezeptoren (PRR) detektiert wurden. Immunzellen, wie z. B. Monozyten, besitzen nicht nur membrangebundene PRRs (z. B. Toll-like-Rezeptoren), welche für die Überwachung des extrazellulären Bereichs entscheidend sind, sondern auch zytosolische PRRs, welche intrazelluläre Gefahrensignale, aber auch zellulären Stress detektieren können. Bereits 2012 konnte gezeigt werden, dass eine extrazellulär erhöhte Calciumkonzentration (ex[Ca2+]) solch ein Stress- bzw. Gefahrensignal für Monozyten/Makrophagen darstellt und zur Aktivierung des sog. NLRP3(„NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein 3“)-Inflammasoms führt [8, 9]. Dieser Multiproteinkomplex kann durch verschiedenste Strukturen (z. B. Harnsäurekristalle [MSU], Adenosintriphosphat [ATP]) aktiviert werden, was letztendlich zur Aktivierung der Caspase-1 führt, welche für die Prozessierung proinflammatorischer Zytokine wie Interleukin-1β (IL-1β) und Interleukin-18 (IL-18) verantwortlich ist [12]. Zu den Substratproteinen der Caspase-1 gehört auch Gasdermin D, welches durch die Caspase-1-abhängige Prozessierung
aktiviert wird und anschließend den Prozess des proinflammatorischen Zelltods einleitet (Pyroptose) [11]. Ein Anstieg von ex[Ca2+] hat dementsprechend einen starken stimulatorischen Effekt auf Monozyten und Makrophagen. Mittlerweile wurde allerdings gezeigt, dass weitere Faktoren unabdingbar sind, um Calcium in ein Gefahrensignal für Monozyten zu verwandeln. Eine essenzielle Komponente hierbei ist extrazelluläres Phosphat (ex[Pi]), dessen Konzentration genauso wie die Konzentration des ex[Ca2+] über die proinflammatorische Response entscheidet [5].
Calcium und Phosphat, verpackt als Calciproteinpartikel, sind der Auslöser für proinflammatorische Reaktionen in Monozyten Übersteigt ex[Ca2+] und ex[Pi] in einer Flüssigkeit das Löslichkeitsprodukt, so kommt es üblicherweise zur Präzipitation und Kristallbildung. Dieser Kristallisationsprozess kann allerdings durch das Vorhandensein von Kristallisationsinhibitoren wie Serumproteinen gehemmt werden. Eines dieser Proteine ist Fetuin-A (α2-HS-Glycoprotein), welches in hohen Konzentrationen v. a. im fötalen, aber auch im Serum von Erwachsenen vor
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