Die erstaunliche Vielseitigkeit der Argonauten-Crew
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Argonaute-Proteine
Die erstaunliche Vielseitigkeit der Argonauten-Crew SARAH WILLKOMM, BENEDIKT MOISSL, HENRI MICHEL, DINA GROHMANN LEHRSTUHL FÜR MIKROBIOLOGIE UND ARCHAEENZENTRUM, UNIVERSITÄT REGENSBURG
Cellular nucleic acid levels are specifically regulated by Argonaute (Ago) proteins. Eukaryotic (e)Ago participates mainly in posttranscriptional regulation of gene expression. In contrast, prokaryotic (p)Ago proteins are involved in defense processes. Our work adds to the understanding of pAgo function and elucidates dynamic aspects of Ago-mediated substrate binding thereby highlighting mechanistic differences between eAgo and pAgo proteins. DOI: 10.1007/s12268-020-1453-8 © Die Autoren 2020
ó In allen drei Domänen des Lebens übernehmen Argonaute(Ago)-Proteine Funktionen in der Regulation zellulärer Nukleinsäurelevel. Alle bisher charakterisierten AgoProteine binden kurze RNA- oder DNA-Oligonukleotide (guides), die die Erkennung von komplementären Nukleinsäuren (targets) ermöglichen. Katalytisch aktive Ago-Varianten können ein target endonukleolytisch spalten. eAgos sind Schlüsselenzyme der RNA-Interferenz (RNAi), durch die ca. 60 Prozent unserer Gene posttranskriptionell reguliert werden. Fehler in der RNAi haben verheerende Konsequenzen und verursachen z. B. Diabetes, Krebs und Herzversagen. Neueste Studien u. a. aus unserem Labor zeigen, dass pAgos in einen anderen biologischen Prozess involviert sind – der Verteidigung einer Zelle gegen Fremd-DNA. Wie dies auf molekularer Ebene abläuft, ist an vielen Stellen nur wenig verstanden.
Argonaute ist das Schlüsselenzym der RNA-Interferenz Hauptakteur der RNAi in humanen Zellen ist das katalytisch aktive hAgo2 (Abb. 1A), das mit nicht-codierenden microRNAs (miRNA) assoziiert. Nach Transkription werden miRNAs über verschiedene Biogeneseschritte prozessiert. Die reife ca. 21 Nukleotide lange doppelsträngige miRNA wird dann durch hAgo2 gebunden, wobei einer der beiden Stränge als guide in hAgo2 verbleibt. Da BIOspektrum | 06.20 | 26. Jahrgang
eine partielle Komplementarität zwischen guide und target ausreicht, um einen Effekt zu erzielen, kann eine einzelne miRNA über hundert mRNAs regulieren. Außerdem kann
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hAgo2 mit exogen zugeführten kurzen RNAs (siRNA) beladen werden. Dieser Weg hat sich schnell als hilfreiches Werkzeug in der Molekularbiologie etabliert, um die Expression spezifischer Gene zu unterbinden. Über den miRNA-gesteuerten Weg wird meist die Translation der target-mRNA reprimiert. Ist hAgo2 jedoch mit einer zum target vollständig komplementären siRNA beladen, kommt es zur endonukleolytischen Spaltung des targets (Abb. 1A). Beide Fälle führen zur Reduktion der Proteinproduktion. Aufgrund der weitreichenden Bedeutung der RNAi für die Zelle und des biotechnologischen Anwendungspotenzials sind Struktur und molekulare Mechanismen des Proteins von großem Interesse. pAgos spielten beim strukturellen Verständnis der AgoFamilie eine wichtige Rolle, da hAgo2 zunächst nicht kristallisierbar war. Die pAgo-
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˚ Abb. 1: Regulation von Nukleinsäureleveln in der Zel
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