KRAS G12C -Inhibition bei Karzinomen
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Hakan Alakus1 · Milan Hartmann1 · David Ast2,3,4 · Christiane Bruns1 1
Universitätsklinikum Köln (AöR), Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral- und Tumorchirurgie, Universität zu Köln, Köln, Deutschland 2 Universitätsklinikum Köln (AöR), Institut für Pathologie, Molekulare Pathologie, Universität zu Köln, Köln, Deutschland 3
Medizinische Fakultät, Zentrum für integrierte Onkologie Köln – Bonn, Institut für translationale Genomik, Universität zu Köln, Köln, Deutschland
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Universitätsklinikum Köln (AöR), Universitätsklinikum Bonn, Medizinische Fakultät, Mildred Scheel School of Oncology (MSSO) Cologne-Bonn, Universität zu Köln, Köln, Deutschland
KRASG12C-Inhibition bei Karzinomen
Originalpublikation Hong DS, Fakih MG, Strickler JH, Desai J, Durm GA, Shapiro GI, Falchook GS, Price TJ, Sacher A, Denlinger CS, Bang Y-J, Dy GK, Krauss JC, Kuboki Y, Kuo JC, Coveler AL, Park K, Kim TW, Barlesi F, Munster PN, Ramalingam SS, Burns TF, Meric-Bernstam F, Henary H, Ngang J, Ngarmchamnanrith G, Kim J, Houk BE, Canon J, Lipford JR, Friberg G, Lito P, Govindan R, Li BT (2020) KRASG12C inhibition with sotorasib in advanced solid tumors. N Engl J Med
Hintergrund. Aktivierende Kirsten-ratsarcoma(KRAS)-Mutationen sind die am häufigsten vorkommenden Mutationen bei Malignomen. Sie kommen bei ca. 13 % der nichtkleinzelligen Lungenkarzinome (NSCLC) und bei 1–3 % kolorektaler (CRC) und anderer solider Karzinome vor [1]. Die KRAS-p.G12CPunktmutation führt mit dem Ersatz von Glycin durch Cystein zu einer konstitutiven KRAS-Aktivierung mit vermehrter Proliferation der Tumorzellen [2]. Die Prävalenz der KRAS-Mutationen als onkogene Treiber verlangt schon lange nach einer zielgerichteten Therapie. Sotorasib verspricht eine gute Lösung für Patienten mit KRASG12C-Mutationen. Durch die irreversible kovalente Bindung von Sotorasib wird KRASG12C selektiv inhibiert. Die Behandlung führt im Mausmodell zu einer kompletten Rückbildung von KRASG12C-mutierten Tumoren [3] und zellulär zu einer nahezu vollständigen Hemmung der dem KRAS nachgeschalteten „extracellular signal-
regulated kinase“ (ERK) als Marker des MAPK-Signalwegs. Im Rahmen dieser Phase-I-Studie sollen die Sicherheit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Sotorasib bei Patienten mit KRASG12C-mutierten fortgeschrittenen soliden Tumoren untersucht werden. Methoden. In die nichtverblindete Phase-I-Studie wurden vortherapierte Patienten mit histologischem Nachweis einer lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Tumorerkrankung mit vorliegender KRASG12C-Mutation eingeschlossen. Sotorasib wurde oral in vier unterschiedlichen Dosen (180 mg, 360 mg, 720 mg oder 900 mg) und einem 21-Tage-Zyklus verabreicht. Der primäre Endpunkt war die Sicherheit von Sotorasib. Nebenwirkungen wurden nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) in die Schweregrade 0–5 eingeteilt. Sekundäre Endpunkte beinhalteten pharmakokinetische Variablen und Parameter zur Wirksamkeit von Sotorasib, nämlich u. a. Ansprechraten, progressionsfreies Überleben (PFS) und Dauer des stabilen Krankheitsverla
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