Genetische Analysen in der Osteologie
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Katharina Rötzer1,2,3 · Gökhan Uyanik1,2,3 1
Zentrum für Medizinische Genetik, Hanusch-Krankenhaus, Wien, Österreich Medizinische Fakultät, Sigmund Freud Privatuniversität, Wien, Österreich 3 Ludwig Boltzmann Institut für Osteologie, 1. Med. Abteilung, Hanusch-Krankenhaus, Wien, Österreich 2
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Genetische Analysen in der Osteologie Hintergrund Viele Erkrankungen des Knochens und Bindegewebes sind durch genetische Veränderungen (mit-)verursacht. Alleine die Knochendichte weist eine Heritabilität von 60–80 % auf [1, 2]. Aber auch eine Schwäche des Bindegewebes bzw. eine Hypermobilität der Gelenke findet man oft gehäuft bei mehreren Familienmitgliedern innerhalb einer Familie, was für eine ausgeprägte genetische Komponente spricht. Manchmal liegt die Ursache in einem einzelnen Gen begründet. In diesen Fällen spricht man von einer monogenetischen Erkrankung. Beispiele hierfür sind die Osteogenesis imperfecta oder auch das Marfan-Syndrom. In den meisten Fällen erfolgt die Vererbung autosomal-dominant, also geschlechtsunabhängig mit 50 %iger Weitergabe-Wahrscheinlichkeit. Aber auch autosomal-rezessive (z. B. bei Osteogenesis imperfecta Typ VII) und, wenn auch sehr selten, X-chromosomale Erbgänge (z. B. bei der X-chromosomal vererbten Osteoporose, verursacht durch Mutationen im PLS3Gen) werden beobachtet. Doch häufig sind mehrere Gene gleichzeitig und zusätzlich noch andere exogene bzw. endogene Faktoren an der Entstehung beteiligt, sodass die Ursachensuche erheblich erschwert wird. Dass der Osteogenesis imperfecta (OI) Veränderungen in den Genen, die für das Kollagen Typ 1 codieren (COL1A1 und COL1A2), zugrunde liegen, war beAus Gründen der besseren Lesbarkeit wird in diesem Beitrag überwiegend das generische Maskulinum verwendet. Dies impliziert immer beide Formen, schließt also die weibliche Form mit ein.
reits in den 1980er-Jahren bekannt. So gesehen gehören diese beiden Gene zu jenen, die bereits von Anfang an intensiv untersucht wurden, zuerst biochemisch, danach auch molekulargenetisch, und die dementsprechend auch sehr früh einer Sanger-Sequenzierung zugänglich waren. Dennoch wurde eine solche Sequenzanalyse bis vor etwa 10 Jahren nur mit Zurückhaltung durchgeführt, da die klinische Konsequenz überschaubar, der Aufwand für die Analyse hingegen enorm war. Dies liegt nicht zuletzt an der Größe der beiden Gene, die zusammen aus mehr als 100 Exons bestehen. Zusätzlich stellte sich im Lauf der Zeit heraus, dass auch Mutationen in zahlreichen anderen Genen zum klinischen Bild einer OI führen können, was die Analyse zusätzlich erschwert. Sehr erfreulich in diesem Zusammenhang ist, dass durch den technischen Fortschritt in den letzten Jahren sowohl die Kosten als auch der zeitliche Aufwand für molekulargenetische Analysen signifikant gesenkt werden konnten. Der Begriff des Next Generation Sequencing (NGS) ist mittlerweile auch bei Kollegen in der Klinik weitgehend bekannt und umschreibt neue Sequenziermethoden, die im Gegensatz zur konventionellen Sanger-Sequenz
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